• Ο HER2 θετικός καρκίνος του μαστού αποτελεί περίπου το 25% των καρκίνων του μαστού. Για τους νεότερους συναδέλφους θα αναφέρω ότι χαρακτηρίζεται από επιθετικότερη συμπεριφορά και αυξημένη συχνότητα εγκεφαλικών μεταστάσεων.
  
  
• Σταθμός στην θεραπεία της νόσου ήταν η ανακάλυψη της στοχευμένης θεραπείας ενάντια της μεμβρανικής πρωτείνης HER2, η οποία κυριολεκτικά εξουδετέρωσε την επιθετικότητα της νόσου, μετατρέποντας ένα επιθετικό τύπο καρκίνου σε μια νόσο με άριστη πρόγνωση, όπως τη γνωριζουν σήμερα οι νεόι ογκολόγοι.

• Στα μέσα της δεκαετίας του 2000 έλαβε έγκριση για τη θεραπεία του HER2 θετικού καρκίνου του μαστού το πρώτο συζευγμνένο με φάρμακο μονοκλωνικό αντίσωμα, Antibody drug conjucate (ADC), ενώ σημερα έχουμε στη θεραπευτική μας φαρέτρα ήδη δύο ADCs για τη θεραπεία του μεταστατικού  HER2 θετικού καρκίνου του μαστού. Τα τελευταία χρόνια τα σύμπλοκα αυτά μόρια έχουν συγκεντρώσει το ενδιαφέρον της ογκολογικής κοινότητας λόγω των εντυπωσιακών θεραπευτικών τους αποτελεσμάτων.

• Τα συζευγμένα με αντίσωμα φάρμακα έχουν ως σκόπο τη στοχευμένη χορήγηση της χημειοθεραπείας μέσα στο καρκινικό κύτταρο αυξάνοντας την αποτελεσματικότητα και μειώνοντας τη τοξικότητα. Θα λέγεμε ότι ο τρόπος δράσης τους θυμίζει την ιστορία του δούρειου ίππου. Το καρκινικό κύτταρο αναγνωρίζει το μονοκλωνικό αντίσωμα το οποίο συνδέετε με μια μεμβρανική πρωτείνη που υπερεκφράζεται στα κακοήθη κύτταρα στόχους. Μετά τη σύνδεση το σύμπλοκο μόριο ενδοκυτταρώνεται και ελευθερώνει το χημειοθεραπευτικό φαρμακο μέσα στο κύτταρο προκαλώντας το θανατό του. Μάλιστα, τα νεότερα ADCs έχουν τη δυνατότητα να αλληλεπιδρούν και να θανατώνουν και τα παρευρισκόμενα κυτταρα (bystander effect) αυξάνοντας έτσι την αντικαρκινική τους δράση. Συγκεκριμένα το χημειοθεραπευτικο μόριο διαχέεται στα γειτονικά κύτταρα προκαλώντας τον απτοτοτικό τους θάνατο.

• Οι κλινικές δοκιμές για τα ADCs ξεκίνησαν τη δεκαετία του 1990, και τότε έλαβε έγκριση και πρώτο ADC για αιματολόγική κακοήθεια. Σήμερα στην ογκολογία και την αιματολογία έχουν έγκριση συνολικά 11 ADCs.

• Η επιστημονική κοινότητα υποδέχτηκε με μεγάλο ενθουσιασμό τα νέας γενιάς συζευγμένα με φάρμακο μονοκλωνικα αντίσωματα, τα οποία έδειξαν εντυπωσιακή αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Αυτό κυρίως οφείλεται στο ότι τα νεοτερα ADCs φέρουν μεγαλύτερο αριθμό μορίων χημειοθεραπεύτικου φαρμάκου, καθώς και στο bystander effect.

• Συγκεκριμένα στον καρκίνο του μαστού η εισαγωγή των ADCS έχει ήδη αλλάξει το θεραπευτικό αλγόριθμο της μεταστατικής νόσου, ενώ ήδη όπως αναμένετε είναι σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές που τα αξιολογούν τόσο στην πρώτη γραμμή, όσο και στην επικουρική θεραπεία καθώς και στην προ-εγχειρητική θεραπεία.

• Αξίζει να σημειωθεί ότι τα νεότερα ADCs έχουν πειρισσότρες ανεπιθύμητες ενέργειες κυρίως αιματολογική τοξικότητα καθώς και παρενέργειες από το γαστρενερικό. Επισής τα νέα φάρμακα συνοδεύονται από νέες τοξικότητες με τις οποίες πρέπει να εξοικιωθούμε.

Ολοκληρώνοντας θα ήθελα να υπενθυμήσω την αξία της επαναβιοψίας στην υποτροπή του καρκίνου του μαστού δεδομένου ότι γνωρίζουμε πως σε ένα σημαντικο ποσοστό θα αλλάξει ο τύπος του καρκίνου του μαστού

Ο αριθμός των επιζώντων του καρκίνου σε όλο τον κόσμο αυξάνεται χάρη, κυρίως, στην πρόοδο που έχει επιτευχθεί για έγκαιρη διάγνωση και νέες θεραπείες. Το 2018, υπήρχαν περίπου 43,8 εκατομμύρια επιζώντες του καρκίνου οι οποίοι είχαν διαγνωστεί κατά τη διάρκεια των προηγούμενων 5 ετών. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ζουν 15,5 εκατομμύρια άνθρωποι που έχουν διαγνωστεί με καρκίνο και ο αριθμός αυτός αναμένεται να διπλασιαστεί τις επόμενες δεκαετίες.

Οι επιζώντες του καρκίνου αντιμετωπίζουν ιδιαίτερες προκλήσεις στη σωματική υγεία και την ψυχική τους ευεξία, ως αποτέλεσμα της διάγνωσης και των θεραπειών. Για παράδειγμα, μπορεί να έχουν μειωμένες αντοχές που επηρεάζουν την ποιότητα ζωής τους. Το 2010, το «American College of Sports Medicine Roundtable» ήταν μία από τις πρώτες εκθέσεις/αναφορές που είχαν καταλήξει στο συμπέρασμα ότι οι επιζώντες του καρκίνου θα μπορούσαν να αθλούνται, με ασφάλεια, ώστε να  βελτιώσουν τη φυσική τους κατάσταση, να αποκαταστήσουν τη σωματική τους λειτουργία, να βελτιώσουν την ποιότητα ζωής και να μετριάσουν την κόπωση που σχετίζεται με τον καρκίνο.

Δρ. Ελένη Γαλάνη, Παθολόγος Ογκολόγος

Ο καρκίνος του μαστού είναι παγκοσμίως ο συχνότερος καρκίνος στις γυναίκες, υπολογίζεται ότι 1 στις 8 γυναίκες θα παρουσιάσει καρκίνο του μαστού, ενώ στην Ελλάδα αναφέρονται περί τις 7700 νέες περιπτώσεις το χρόνο. Ο τακτικός προληπτικός έλεγχος, η έγκαιρη διάγνωση και οι αποτελεσματικές σύγχρονες θεραπείες έχουν αυξήσει σημαντικά τη δυνατότητα ίασης των γυναικών που πάσχουν από καρκίνο του μαστού. Οι θεραπευτικές εξελίξεις είναι καταιγιστικές, προσφέρουν σημαντικό κλινικό όφελος εστιάζοντας στα ιδαίτερα χαρακτηριστικά του κάθε ασθενή. Στον καρκίνο του μαστού ανάλογα με την έκφραση των ορμονικών υποδοχέων ER, PR και της ογκοπρωτείνης Ηer-2 εφαρμόζεται και ανάλογη στοχευμένη θεραπεία

Ένα ποσοστό περίπου 20% των ασθενών με καρκίνο του μαστού έχουν τριπλά αρνητικούς όγκους δηλαδή δεν εκφράζουν ορμονικούς υποδοχεις ούτε το ογκογονίδιο  HER2. Οι όγκοι αυτοί είναι κατά κανόνα επιθετικοί με σημαντικό ποσοστό υποτροπών. Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος είναι ο πιο συχνός τύπος καρκίνου του μαστού σε γυναίκες κάτω των 40 ετών.

Ευτυχώς τα τελευταία χρόνια έχει  επιτευχθεί σημαντική προόδος  στη θεραπέια του τριπλά αρνητικού καρκίνου μαστού. Στην πρώιμη νόσο, δηλαδή στον τριπλά αρνητικό καρκίνο που εντοπίζεται μόνο στο μαστό ή και στους λεμφαδένες της μασχάλης έχει καθιερωθεί η χορήγηση χημειοθεραπείας πριν τη χειρουργική επέμβαση (προεγχειρητική χημειοθεραπεία) η οποία πετυχαίνει την πλήρη εξαφάνιση του καρίνου στους μισούς περίπου ασθενείς. Επιπλέον, η προσθήκη ανοσοθεραπείας στην προεχγηρητική χημειοθεραπεία εξαφάνισε πλήρως τον καρκίνο στο μαστό και στη μασχάλη  σε περισσότερους ασθενείς από ότι η χημειοθεραπεία μόνη της (64.8% εναντι 51.2%).  Επιπλέον, και οι ασθενείς με μεταστατική τριπλά αρνητική νόσο έχουν σημαντικό κλινικό όφελος εάν λάβουν συνδιασμό ανοσοθεραπείας και χημειοθεραπείας. Το όφελος αυτό αφορά τους ασθενείς με έκφραση του δείκτη PDL1.

Επίσης, σημαντικό  θεραπευτικό επιτευγμαα αποτελούν οι στοχεύουσες θεραπείες. Υπολογίζεται ότι καθημερινά στο DNA συμβαίνουν 20.000 με 80.000 βλάβες οι οποίες εαν δεν διορθωθούν μπορεί να οδηγήσουν στη δημιουργία καρκίνου.  Υπάρχει λοιπόν το σύστημα επιδιόρθωσης του DNA στο οποίο σημαντικό ρόλο  έχουν τα γονίδια BRCA1/2. Περίπου 20% των ασθενών με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού έχουν βλάβη (παθολογική μετάλλαξη) στα γονίδια BRCA1/2 με αποτέλεσμα να έχουν αδυναμία επιδιόρθωσης των βλαβών στο DNA. Σήμερα έχουμε ανακαλύψει φάρμακα που στοχεύουν αυτή τη μεταλλαξη, τους PARP αναστολείς. Η θεραπεία με αναστολέα PARP αποτελεί την ενδεδειγμέμη θεραπεία σε ασθενείς με μεταστατικό HER2 αρνητικό καρκίνο του μαστού που φέρουν παθολογική μετάλλαξη στα γονίδια BRCA1/2. Συμφωνα με τις διεθνείς συστάσεις όλοι οι ασθενείς με τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού πρέπει να κάνουν έλεγχο για την ανίχνευση παθολογικών μεταλλάξεων στα γονίδια BRCA1/2, ώστε να λάβουν στοχευμένη θεραπεία με PARP αναστολέα. Επιπλέον, και στη νόσο που εντιπίζεται σε αρχικά σταδια, αλλά έχει υψηλό κίδυνο υποτροπής η προληπτική χορηγηση PARP  αναστωλέων προσφέρει σημαντικό όφελος.

Παράλληλα με τις άλλες θεραπευτικές εξελίξεις, ελπίδες δίνει και ένα νέο φάρμακο το sagituzumab govitecan, το οποίο κατευθεύνει τη χημειοθεραπεία στοχευμένα στα καρκινικά κύτταρα πολλαπλασιάζοντας την τοξική της δράση.  Ο μηχανισμός δράσης  αυτής της πρωτοπόρας κατηγορίας φαρμάκων έχει τη φιλοσοφία του Δούρειου Ίππου.  Συγκεκριμμένα,  αφορά ένα σύνθετο μόριο που αποτελείται από ένα μονοκλονικό αντίσωμα συδεδεμένο με χημειοθεραπευτικό φάρμακο. Το αντίσωμα συνδέεται με τα καρκινικά κυτταρα και  μεταφέρει  το χημειθεραπευτικο φάρμακο μέσα στο κυταραο με αποτέλεσμα το θάνατο του καρκινικού κυττάρου. Η συγκεκριμένη θεραπεία είναι μια θεραπευτική εξέλιξη η οποία  προσφέρει σημαντική παράταση του χρόνου ζωής των ασθενών με προχωρημένο προθεραπευμένο τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού.

Εν κατακλείδι, φαίνεται ότι έχουμε περάσει σε μια νέα εποχή θεραπείας όπου συνδυασμοί της κλασικής θεραπείας με νέα καινοτόμα φάρμακα, όπως η ανοσοθεραπεία, οι στοχευμένες θεραπείες τα συζευγμένα φάρμακα  προσφέρουν σημαντικό όφελος στις ασθενείς μας. Τελος θα ήθελα να υπενθυμήσω να μην ξεχναμε τον προληπτικό έλεχγο με μαστογραφια γιατί κάλλιον προλαμβανειν παρά θεραπεύειν.

Δρ. Ελένη Γαλάνη, Παθολόγος Ογκολόγος

Το 2018 και το 2019 υπήρξαν χρονιές με σημαντικές εξελίξεις στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού. Ο καρκίνος του μαστού δεν αντιμετωπίζεται πια ως μια νόσος, αλλά εστιάζουμε στην εξατομίκευση της θεραπείας με βάση τα ιδαίτερα χαρακτηριστικά του κάθε ασθενή. Η εξατομικευμένη θεραπεία έχει ως σκοπό την επιλογή της ιδανικής θεραπείας της ασθενούς και βασίζεται σε καινοτόμα φάρμακα τα οποία στοχεύουν σε εξειδικευμένα μόρια των καρκινικών κυττάρων, που εμπλέκονται στον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση τους. Στον καρκίνο του μαστού ανάλογα με την έκφραση των ορμονικών υποδοχέων ER, PR και της ογκοπρωτείνης Ηer-2 εφαρμόζεται και ανάλογη στοχευμένη θεραπεία

Σήμερα γνωρίζουμε ότι περίπου το 70% των ασθενών στάδιου Ι (χωρίς θετικούς λεμφαδένες) ορμονοευαίσθητου καρκίνου του μαστού δε θα χρειαστεί συμπληρωματική χημειοθεραπεία μετά τη χειρουργική επέμβαση. Το ποιές γυναίκες δε θα οφεληθούν από τη συμπληρωματική χημειοθεραπεία μας το δείχνουν οι μοριακές υπογραφές της νόσου. Τέτοια test είναι το ONCOTYPE DX test, το οποίο μάλιστα είναι διαθέσιμο στη χώρα μας, και το μεγαλύτερο μέρος του κόστους του αποζημειώνεται από τον ΕΟΠΠΥ. Ανάλογη μοριακή υπογραφή είναι το mammaprint test. Τα δύο αυτά τεστ έχουν αξιολογηθεί μέσα απο προοπτικές κλινικές δοκιμές και έχουν αποδείξει την προβλεπτική τους αξία.

Στη θεραπεία του μεταστατικού ορμονοευαίσθητου καρκίνου του μαστού (ER, PR θετικούς και Her2 αρνητικούς όγκους) τα τελευταία χρόνια υπήρξε μια σημαντική θεραπευτική εξέλιξη. Η εισαγωγή στη θεραπευτική φαρέτρα των αναστολέων των κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4/6 (CDK4/6 inhibitors) αύξησε σημαντικά τον ποιοτικό χρόνο ελεύθερο ποτροπής της νόσου. Σήμερα προτείνεται σε γυναίκες που έχουν ορμονοευαίσθητη μεταστατική νόσο, αρχικά να αντιμετωπίζονται με ορμονοθεραπεία και όχι χημειοθεραπεία. Συγκεκριμένα προτείνεται ο συνδιασμός CDK4/6 αναστολέων και αναστολέα αρωματάσης η φουλβεστράνη .
Το palbocyclib και το ribocyclib είναι δύο τέτοια καινοτόμα φάρμακα που ενυσχύουν σημαντικά την αποτελεσματικότητα των γνωστών μας ορμονοθεραπειών. Και τα δυο αυτά καινοτόμα φάρμακα είναι πολύ καλά ανεκτά, δεν επηρεάζουν την ποιότητα ζωής των ασθενών, ενώ οι πιο συχνές τους ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η λευκοπενία, η ουδετεροπενία, η θρομβοπενία και η αναιμία. Στην Αμερική έχει έγκριση και ένα τρίτο φάρμακο της ίδιας κατηγορίας το abemacyclib με το ίδιο προφίλ αποτελεσματικότητας και κύρια ανεπιθύμητη ενέργεια τη διάρροια. Τα φάρμακα αυτά τώρα δοκιμάζονται και ως επικουρική θεραπεία σε ασθενείς που δεν έχουν μεταστατική νόσο, και σύντομα αναμένονται τα αποτελέσματα τους.

Επίσης όσο αφορά τη Her2 θετική νόσο στην επικουρική θεραπεία η προσθήκη του pertuzumab στο trastuzumab έδειξε σημαντικό όφελος στη συνολική επιβίωση ασθενών με νόσο υψηλού κινδύνου για υποτροπή. Τo Pertuzumab στοχεύει σε έναν διαφορετικό επίτοπο του εξωκυττάριου τμήματος του Her-2 σε σχέση με το Trastuzumab, με αποτέλεσμα τα δύο μονοκλωνικά αντισώματα να δρουν συνεργικά.
Επιπλέον, πρόσφατα η μελέτη KATHΕRINΕ ανέδειξε ότι σε ασθενείς με Her2 νόσο που έχουν λάβει χημειοθεραπεία πρίν τη χειρουργική επέμβαση και μετά το χειρουργείο έχουν υπολλειματική νόσο, υπάρχει όφελος εαν δώσουμε συμπληρωματική θεραπεία με TDM1 αντι για trastuzumab που είναι η καθιερωμένη αγωγή μέχρι σήμερα.
Επιλέον, πολύ σημαντικές εξελίξεις υπάρχουν και για τη δύσκολη κατηγορία του τριπλά αρνητικού καρκίνου μαστού. Πρόσφατα δεδομένα δείχνουν ότι οι ασθενείς με μεταστατική τριπλά αρνητική νόσο έχουν σημαντικό κλινικό όφελος εάν λάβουν συνδιασμό ανοσοθεραπείας με atezolizumab και χημειοθεραπείας με nab-paclitaxel Το όφελος αυτό αφορά τους ασθενείς με έκφραση του δείκτη PDL-1 (περίπου 40% των ασθενών ). Ωστόσο αξίζει να σημειωθεί ότι η θεραπεία αυτή έχει σημαντικό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών.

Επίσης, όσο αφορά τη μεταστατική τριπλά αρνητική νόσο σημαντική είναι η είσοδος και εδώ, των στοχευουσών θεραπειών. Περίπου οι μισές από αυτές τις ασθενείς έχουν μετάλλαξη στα γονίδια BRCA1/2 με αποτέλεσμα να έχουν αδυναμία στο σύστημα επιδιώρθωσης βλαβών στο DNA. Σήμερα γνωρίζουμε οτι εάν αυτές οι ασθενείς λάβουν θεραπεία με PARP- αναστολέα έχουν σημαντικό κλινικό όφελος. Το olaparib είναι ο πρώτος PARP αναστολέας που έδειξε όφελος στις ασθενείς με BRCA ½ μετάλλαξη και Her2 αρνητική μεταστατική νόσο. Ακολούθησε το talazoparib που έδειξε σημαντικό όφελος στην επιβίωση ασθενών με τη γνωστη ΒRCA1/2 μετάλλαξη. Δεδομένα από την χορήγηση olaparib ως συμπηρωματική θεραπεία στην πρώιμη νόσο μετά χειρουργείο αναμένονται.
Αξίζει να σημειωθεί ότι οι καινοτόμες θεραπείες που περιγράφτηκαν είναι διαθέσημες στους έλληνες ασθενείς είτε από το δημόσιο σύστημα υγείας ή από προγράμματα πρωιμης πρόσβασης των ασθενών.

Εν κατακλείδι, φαίνεται ότι έχουμε περάσει σε μια νέα εποχή συνδυασμένης θεραπείας. Χρησιμοποιούνται πλέον συνδυασμοί της κλασικής χημειοθεραπείας ή ορμονοθεραπείας με νέα καινοτόμα φάρμακα, μονοκλωνικά αντισώματα η ανοσοθεραπεία, που έχουν πετύχει αφενός την αύξηση των ποσοστών ίασης, αφετέρου τη μετατροπή της μεταστατικής νόσου σε χρόνια νόσο.